歐盟IVDR法規(guī)要求的臨床檢驗(yàn)樣本數(shù)量是多少

隨著IVD企業(yè)如火如荼地準(zhǔn)備CE-IVDR及FDA審核，性能研究時(shí)常遭遇問題：無論是準(zhǔn)確度、精密度、臨床評(píng)價(jià)，還是穩(wěn)定性評(píng)價(jià)，都孤立存在，前述評(píng)價(jià)在產(chǎn)品生命周期處于什么位置？在什么時(shí)間？應(yīng)使用什么評(píng)價(jià)方案？需要評(píng)價(jià)至什么程度？研究需要多少患者、樣本、數(shù)據(jù)集？

其中，關(guān)于樣本量計(jì)算，制造商經(jīng)常求助于統(tǒng)計(jì)學(xué)專家，卻得不到答案，因?yàn)榻y(tǒng)計(jì)學(xué)家之所以能計(jì)算樣本量的前提是已有研究結(jié)果。這種矛盾情況稱之為：樣本量悖論sample size paradox 。

樣本量統(tǒng)計(jì)矛盾難解，性能評(píng)價(jià)問題繁雜，臨床研究無從下手??？......

本期為您解開：臨床研究樣本量計(jì)算6大焦點(diǎn)問題的答案，以期對(duì)您有效實(shí)施樣本量計(jì)劃提供助益。

樣本量的6要素

臨床研究中的樣本量規(guī)劃，受到以下6大因素影響↓

IVD臨床性能研究的終點(diǎn)可能是診斷敏感性和特異性；

統(tǒng)計(jì)學(xué)測(cè)試是驗(yàn)證研究收集數(shù)據(jù)的方法；

beta誤差(beta error)描述制造商面臨的風(fēng)險(xiǎn)，而alpha誤差(alpha error)則代表公眾承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)；

脫落率(dropout rate)用于測(cè)算無法評(píng)估的受試者/樣本的數(shù)量。

問題1：研究目標(biāo)應(yīng)該使用什么“終點(diǎn)”？

終點(diǎn)(endpoint)是用于衡量研究目標(biāo)實(shí)現(xiàn)與否的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)，所選終點(diǎn)可能因被評(píng)估體外診斷器械、研究性質(zhì)而有所差異。

在體外診斷器械的分析和臨床性能評(píng)估中，終點(diǎn)(endpoint)一定程度上由IVDR法規(guī)附錄I的通用安全和性能要求GSPR所決定。

當(dāng)證明體外診斷器械的臨床表現(xiàn)時(shí)，終點(diǎn)(endpoint)通常表現(xiàn)為比例指標(biāo)，可能為：真陽性檢測(cè)結(jié)果的比例(即診斷靈敏度或真陰性檢測(cè)結(jié)果的比例及診斷特異性)，也可能為：在相同條件下重復(fù)進(jìn)行測(cè)試的變異系數(shù)。

問題2：應(yīng)當(dāng)將哪種“統(tǒng)計(jì)測(cè)試”作為證據(jù)？

統(tǒng)計(jì)測(cè)試(statistical test)應(yīng)表明：所收集的研究數(shù)據(jù)支持待證明的命題(實(shí)驗(yàn)假設(shè))，例如：測(cè)試A的診斷靈敏度高于測(cè)試B。

所使用的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，為先前選擇的終點(diǎn)，次選是研究的設(shè)計(jì)。例如：證明收入差異的統(tǒng)計(jì)測(cè)試、對(duì)比2個(gè)比例的測(cè)試、證明非劣效性的測(cè)試等。

然而，數(shù)值也可以被簡(jiǎn)單地測(cè)量，統(tǒng)計(jì)學(xué)稱之為估計(jì)。制造商必須提供這樣的數(shù)值及不確定性，置信區(qū)間通常被用于此，例如：檢測(cè)SARS-CoV-2冠狀病毒的抗原檢測(cè)，世界衛(wèi)生組織發(fā)布指南對(duì)檢測(cè)統(tǒng)計(jì)程序和界限作出規(guī)定。

注意：置信區(qū)間的下限，在理想情況下應(yīng)等于或大于目標(biāo)值。

問題3：預(yù)期的“效果”如何？

描述預(yù)期效果及其可變性，無疑是大的難題。而此時(shí)前述悖論再次出現(xiàn)：研究的結(jié)果必須在研究規(guī)劃期間確定。為實(shí)現(xiàn)該悖論，制造商必須在規(guī)劃階段對(duì)調(diào)查或研究結(jié)果的定量影響進(jìn)行假設(shè)，例如↓

·根據(jù)不同體外診斷器械，可使用不同的方法以確定可實(shí)現(xiàn)的診斷質(zhì)量、預(yù)期平均差異、并發(fā)癥發(fā)生率：

·研究文獻(xiàn)，并使用可比性研究的結(jié)果(如:系統(tǒng)文獻(xiàn)檢索)；

·制訂市場(chǎng)或競(jìng)爭(zhēng)的要求(如:)；

·確定醫(yī)學(xué)背景下的小興趣差異或小相關(guān)差異(現(xiàn)有技術(shù)),如：對(duì)患者報(bào)告結(jié)果(PRO)問卷，小興趣差異是由問卷創(chuàng)建人指定和驗(yàn)證的屬性；

·在可用的情況下，使用指南中的規(guī)范。

問題4：預(yù)期“效果”的可變性是多少？

為指定研究人群中數(shù)據(jù)的預(yù)期變異性(標(biāo)準(zhǔn)差)，制造商可使用文獻(xiàn)中類似研究的信息及統(tǒng)計(jì)估計(jì)。

制造商通常在內(nèi)部初步測(cè)試期間獲得數(shù)據(jù)，以便得出有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)偏差的結(jié)論。

對(duì)于初始近似，可以計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)偏差，例如：基本測(cè)量范圍的標(biāo)準(zhǔn)偏差，為該范圍的四分之一或六分之一。

對(duì)于比例，可變性已由比例本身給出。

對(duì)于終點(diǎn)(例:并發(fā)癥發(fā)生率、診斷質(zhì)量測(cè)量)，關(guān)于變異性的信息已隱含可用。

問題5：alpha誤差和beta誤差的大小是多少？

alpha和beta誤差也稱為:類型1和類型2誤差，給出：假陽性或假陰性檢測(cè)結(jié)果的概率。

alpha誤差：代表公眾在研究中顯示出某種影響的風(fēng)險(xiǎn)，而事實(shí)上該影響并不存在；換言之，研究結(jié)果將顯示出比實(shí)際情況更佳的體外診斷器械效果或性能。

beta誤差：描述制造商的風(fēng)險(xiǎn)，即研究無法檢測(cè)到確實(shí)存在的影響，在此情況下研究結(jié)果會(huì)使體外診斷器械效果或性能看似比實(shí)際情況更糟。

以上兩個(gè)誤差均有“標(biāo)準(zhǔn)”值：beta誤差，通常在10%至20%之間；alpha誤差，通常約為5%。

問題6：預(yù)期的“掉落率”是多少？

制造商必須考慮：研究過程中是否會(huì)失去受試者或測(cè)試結(jié)果？

脫落率(dropout rate)被量化并被包括在樣本量計(jì)算中，以確保計(jì)算的樣本量能提供可靠和穩(wěn)定的研究結(jié)果。