什么是使用前滅菌后完整性測試 (PUPSIT)？

什么是使用前滅菌后完整性測試 (PUPSIT)？

PUPSIT 代表使用前滅菌后完整性測試。PUPSIT 在安裝除菌過濾器后執(zhí)行，以確保在過濾產(chǎn)品之前，滅菌和安裝過程沒有損壞您的除菌過濾器。

規(guī)定是怎么說的？

PUPSIT 于 1997 年首次被引入 EMA 醫(yī)藥產(chǎn)品良好生產(chǎn)規(guī)范指南。自 2002 年以來，澳大利亞醫(yī)藥產(chǎn)品良好生產(chǎn)規(guī)范規(guī)范包含了一個條款，該條款強制要求 PUPSIT：

85.  使用前應驗證滅菌過濾器的完整性”。

這里的短語“滅菌過濾器”表示過濾器完整性測試必須在滅菌過程之后但在產(chǎn)品過濾之前進行。

同一條款反映在以下法規(guī)中：

Eudralex 第 4 卷：WU 人用和獸用醫(yī)藥產(chǎn)品良好生產(chǎn)規(guī)范指南：附件 1 無菌醫(yī)藥產(chǎn)品的制造：2008

WHO 無菌藥品良好生產(chǎn)規(guī)范附件 6：2011

類似的條款包含在以下指南和法規(guī)中：

ISO 13408-2 保健品無菌加工 第2部分：過濾

8.10 “過濾系統(tǒng)的設計應允許在過濾前作為封閉系統(tǒng)進行完整性測試

9.5“在過濾系統(tǒng)設計允許的情況下，應在滅菌后使用前對滅菌過濾器進行現(xiàn)場物理測試”

PICs 關于驗證無菌工藝條款的建議

9.5.2“用于日常生產(chǎn)的每個單獨的過濾器應在使用前后進行測試”

FDA – 2004 年無菌加工指南

“過濾器的完整性測試可以在處理之前進行，并且應該在使用后定期進行”

為什么執(zhí)行 PUPSIT？

執(zhí)行 PUPSIT 是為了對抗有時被稱為“過濾器瑕疵掩蔽”的現(xiàn)象。這是因為滅菌或安裝過程中濾膜中的微小過濾器缺陷可能會在批處理過程中的過濾過程中堵塞。

這種掩蔽效應的結果是非整體式過濾器由于膜上的污垢而通過了使用后完整性測試。

從理論上講，這意味著您的部分批次的無菌性可能會受到影響。

PUSIT 是如何執(zhí)行的？

PUPSIT 是在除菌過濾器就地進行批量過濾過程后使用與使用后完整性測試相同的方法執(zhí)行的。必須在過濾器外殼上安裝其他組件才能執(zhí)行 PUPSIT，其中包括：

用于過濾器無菌潤濕的疏水過濾器

氣體過濾器

沖洗接收器

疏水通風過濾器（用于過濾器外殼和沖洗接收器）

PUPSIT 組件可以安裝在一次性或不銹鋼過濾器組件上。對于冗余或串行過濾過程，每個過濾器都需要一個額外的 PUPSIT 組件。

PUPSIT 有哪些風險？

PUPSIT 的實施會給您的流程帶來額外的風險，這些風險應予以考慮，其中包括：

需要額外的無菌處理

輔助連接和管道增加了傳輸線內(nèi)完整性喪失的風險

產(chǎn)品稀釋，因過濾器干燥不完全而需要進行完整性測試

正確設計的 PUPSIT 系統(tǒng)必須確保它們不會增加患者安全或商業(yè)流程的風險。

是否存在不需要使用前滅菌后完整性測試 (PUPSIT) 的情況？

目前，PIC/S 和 EMA GMP 規(guī)定應在過濾過程之前對滅菌過濾器進行完整性測試。*終，這意味著包括除菌過濾步驟在內(nèi)的所有過程都必須執(zhí)行 PUPSIT。

這種期望在行業(yè)內(nèi)仍然是一個有爭議的問題。許多制造商（和過濾器供應商）的觀點是，由于執(zhí)行 PUPSIT 而增加的產(chǎn)品污染或退化風險大于過濾器缺陷掩蔽的潛在風險。

2017 年發(fā)布的附件 1的新草案版本似乎為小批量制造商提供了一些緩解，允許進行正式的風險評估以實現(xiàn)合規(guī)性，而無需執(zhí)行 PUPSIT。

“8.84 經(jīng)過滅菌的過濾器組件的完整性應在使用前通過測試驗證，以防加工造成損壞和完整性喪失，并應在使用后立即通過適當?shù)姆椒ǎㄈ缗蔹c法、擴散流、水侵入或壓力保持測試。眾所周知，對于小批量，這可能是不可能的；在這些情況下，只要進行了正式的風險評估并實現(xiàn)了合規(guī)性，就可以采用替代方法. 應有書面的完整性測試方法，包括驗收標準、故障調(diào)查程序和可以重復過濾器完整性測試的合理條件。完整性測試（包括失敗和重復測試）的結果應包含在批記錄中。”

本節(jié)試圖對 PUPSIT 的必要性進行一些澄清?？梢约僭O短語“因加工而失去完整性”指的是滅菌過程，因此重申滅菌和安裝過濾器會導致膜損壞的想法。

然而，監(jiān)管機構似乎確實認識到 PUPSIT 可能并不適合所有制造商。對于小批量過程，正式的書面風險評估可能會取代 PUPSIT。

這種風險評估應該是穩(wěn)健的，基于產(chǎn)品知識和可靠的科學數(shù)據(jù)，但你在哪里可以找到這些信息？

PUPSIT PDA/BPOG 工作組

腸外藥物協(xié)會 (PDA) 和 Biophorum 運營組 (BPOG) 之間的聯(lián)盟一直在進行一系列調(diào)查，以收集圍繞 PUPSIT 的科學證據(jù)，這些協(xié)作工作組的目標總結如下：

“這次合作的總體目標是執(zhí)行一系列集成和相互依賴的工作流程，為行業(yè)和監(jiān)管機構等提供信息，這些信息可用于就如何**地控制和防止除菌級過濾器故障或改進故障檢測做出明智的決定. 預計不會有任何單獨的工作流產(chǎn)生明確的立場，而是需要所有工作流的輸出來形成有效的、科學的立場。”

 這些工作流的結果尚未完成或經(jīng)過同行評審，但 8 月 29 日的 PDA 信函包含了這些項目的*新情況。這可以在下面的鏈接中閱讀

PUPSIT 和附件 1 修訂版

簡而言之，這些工作流程表明：

過濾器屏蔽是一個真實的現(xiàn)象；但是，在無菌產(chǎn)品制造過程中極不可能發(fā)生。產(chǎn)生假陽性結果所需的污染物濃度遠高于正常生產(chǎn)條件下預期甚至可能達到的濃度。

包含滅菌過程中的小缺陷的過濾器極為罕見（從行業(yè)收集的數(shù)據(jù)）。

在對除菌過濾器進行泡點測試之前和之后的結果是一致的（泡點沒有增加/減少）。這表明正常處理過程中過濾器上的污垢負載不太可能增加誤報的可能性。

該聯(lián)盟還將制定**實踐指南和詳細的專家協(xié)助風險評估，以幫助無菌和過濾器制造商識別風險并對他們的流程進行分析。這些目的是幫助制造商制定穩(wěn)健的 PUPSIT 策略，并在正式的風險評估中記錄備選方法。

往前走是什么意思

隨著越來越多的數(shù)據(jù)可用，使用 PDA/BPOG 聯(lián)盟開發(fā)的科學數(shù)據(jù)以及對您的流程的既定知識，可能會減輕 PUPSIT 對小批量生產(chǎn)的必要性。

在可能的情況下，應為您的工藝編制污染物濃度和過濾器負載數(shù)據(jù)。減少使用 PUPSIT 的可靠理由將依賴于這些科學數(shù)據(jù)和知識。

應當指出，更新后的附件 1 的*終措辭尚未發(fā)布。可以想象，根據(jù) PDA/BPOG 研究，該措辭可能會更加強調(diào)基于風險確定所有制造商的 PUPSIT 要求。